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Mikroben-Sensing-Mechanismus über neuronales Nod2 reguliert Appetit und Stoffwechsel

Mikrobiota gelten als Schlüsselregulatoren der Darm-Hirn-Achse, aber ob Gehirnneuronen bakterielle Komponenten direkt wahrnehmen können und umgekehrt, ob Bakterien an der Modulation physiologischer Prozesse über das Gehirn beteiligt sind, wurde nicht nachgewiesen.

Forscher des Institut Pasteur in Paris haben nun gezeigt, dass Muropeptide – Fragmente von Peptidoglykan, einem Hauptbestandteil der bakteriellen Zellwand, abstoßen
hemmen direkt die Aktivität von Neuronen im Hypothalamus, um den Appetit, das Nistverhalten und die Körpertemperatur bei Mäusen zu regulieren.

Dieser Effekt wird durch das nukleotidbindende Oligomerisierungsdomänen enthaltende Protein (Nod2) vermittelt, ein weit verbreiteter Mustererkennungsrezeptor, der das Vorhandensein von Viren, Bakterien und Pilzen auf Schleimhautoberflächen signalisiert. Insbesondere erkennt Nod2 Muramyldipeptid, ein Motiv, das in jeder Art von bakteriellem Peptidoglykan vorkommt.

Obwohl bekannt ist, dass mikrobielle Stoffwechselprodukte wie kurzkettige Fettsäuren und Tryptophan-Derivate über eine Vielzahl von Rezeptoren viele Prozesse regulieren, soll dies der erste explizite Nachweis dafür sein, dass strukturelle Komponenten der bakteriellen Mikrobiota direkt wahrgenommen werden können durch Neuronen im Hypothalamus.

Der Befund könnte neue Ansätze zur Behandlung von Stoffwechselstörungen eröffnen, hat aber auch Auswirkungen auf Krebsmedikamente, die auf Nod2 abzielen.

„Man könnte denken, dass Muropeptide als Sättigungsmedikamente verwendet werden könnten“, sagte Ilana Gabanyi, Neuroimmunologin und Hauptautorin eines Artikels in Wissenschaft, 15. April, beschreibt die Forschung. „Darüber hinaus werden Nod2-Liganden beispielsweise bereits in der Klinik für Krebstherapien getestet, sodass unsere Arbeit zeigt, dass ihre Wirkung im Gehirn bei der Entwicklung dieser Medikamente berücksichtigt werden muss“, sagte Gabanyi BioWorld Wissenschaft.

Ausgehend von der Erkenntnis, dass Mäuse, denen die neuronale Nod2-Expression fehlt, Veränderungen in der Nahrungsaufnahme, im Nistverhalten und in der Kontrolle der Körpertemperatur entwickeln, untersuchten Gabanyi und Kollegen die Expressionsmuster von Nod2 im ZNS, indem sie Knockin-Mäuse verwendeten, die gleichzeitig einen funktionellen Nod2-Rezeptor und eine grüne Fluoreszenz exprimierten Protein.

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Neuronen, die das fluoreszierende Protein exprimierten, wurden im Striatum, Thalamus und insbesondere im Hypothalamus gefunden.

Um festzustellen, ob Muropeptide aus dem Darm das Gehirn erreichen können, wurden Mäuse mit radioaktiv markierten Muropeptiden gefüttert. Gewebeproben, die 4 Stunden später entnommen wurden, zeigten, dass die Muropeptide die Darmbarriere passiert hatten, um den Blutkreislauf zu erreichen, und sich im Gehirn angesammelt hatten.

Die gleiche Akkumulation von Muropeptiden im Gehirn trat auf, als Mäuse damit kolonisiert wurden Escherichia coli enthält radioaktiv markiertes Peptidoglycan. In diesem Fall wurden die Gewebe nach 24 Stunden untersucht, um Zeit für die Freisetzung von Peptidoglykanfragmenten zu lassen.

Nachdem gezeigt wurde, dass Muropeptide das Gehirn aus dem Darm erreichen können, gingen die Forscher weiter, um zu beurteilen, ob die neuronale Expression von Nod2 im Hypothalamus eingeschränkt wird

die Steuerzentrale für Hormonproduktion, Homöostase, Appetit und Temperatur
beeinflusst den gehirngesteuerten Stoffwechsel und das Verhalten bei Mäusen.

Mäuse, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie Nod2-defizient waren, nahmen mehr Gewicht zu als Kontrollen, ein Unterschied, der nach 6 Monaten signifikant wurde und danach anhielt. Außerdem war die Temperaturregulation beeinträchtigt und die Lebensdauer verkürzt.

Dieser Phänotyp war bei weiblichen Mäusen mit Nod2-Mangel deutlich ausgeprägter als bei männlichen. Weibliche Mäuse mit Nod2-Mangel im Hypothalamus aßen nicht nur mehr bei jeder Mahlzeit und nahmen auch mehr zu, sondern neigten auch dazu, Diabetes zu entwickeln.

Als weitere Demonstration der Muropeptid-Signalübertragung vom Darm zum Gehirn zeigten Mäuse, denen Antibiotika zur Ablation des Darmmikrobioms verabreicht wurden, die gleichen Defizite wie Mäuse mit Nod2-Mangel.

Zusammengenommen zeigt die Forschung, dass es einen Darm-Hirn-Kommunikationsweg gibt, bei dem die Expression des Nod2-Rezeptors in hypothalamischen Neuronen den Appetit und die Körpertemperatur als Reaktion auf von Bakterien stammende Muropeptide reguliert.

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Die vorübergehende Zunahme der mikrobiellen Darmpopulation bei der Nahrungsaufnahme führt zu einer Zunahme der von der Bakterienzellwand stammenden Muropeptide und erzeugt ein bakterielles Signal, mit dem Essen aufzuhören.

Aber „es ist sehr schwer zu wissen“, ob sich der Nod2-Mechanismus entwickelt hat, um den Appetit zu kontrollieren, oder als Weg, auf dem die bakterielle Mikrobiota das Fressverhalten des Wirts moduliert, um seine Darmnische zu stabilisieren, sagte Gabanyi.

„Jedes Mal, wenn Sie essen, gibt es diese Zunahme der Freisetzung von Muropeptiden in den Kreislauf, die auch das Gehirn erreichen, während gleichzeitig magersüchtige Hormone produziert werden. Es ist möglich, dass das Gehirn dieses Signal versteht, weil es nach dem Essen kommt [and] zusammen mit anderen magersüchtigen Signalen”, sagte sie.

Die besonders starke Wirkung auf den Appetit von weiblichen Mäusen mit Nod2-Mangel…

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Karin Ostermann

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